Aplazado a septiembre el fallo del II Reto de Innovación del IBSAL

Por motivos administrativos ajenos a las entidades organizadoras del II Reto de Innovación del IBSAL, el fallo del concurso, previsto para la última semana del mes de julio, se aplazará a la primera semana de septiembre de 2023. Así, el jurado se reunirá para la evaluación de las 22 propuestas presentadas a finales de agosto, y emitirá su fallo final a principios de septiembre. La organización del II Reto de Innovación del IBSAL lamenta las molestias que este cambio de fechas pueda ocasionar y que, en ningún caso, afectará a las siguientes fases de desarrollo del certamen.

El ‘II Reto de Innovación del IBSAL’ recibe 22 propuestas a concurso

El ‘II Reto de Innovación del IBSAL’, puesto en marcha el pasado 1 de junio, ha recibido un total de 22 propuestas a concurso, muchas de ellas con un importante componente tecnológico, que tratan de mejorar la asistencia sanitaria y la salud de los pacientes en áreas como Neurología, Reumatología, Cardiología, Nefrología o Atención Primaria.

A finales de este mes de julio se reunirá el Jurado del concurso para determinar cuál será la propuesta ganadora, aquella que obtendrá 8.000 euros para su desarrollo y que contará con el asesoramiento de expertos en innovación del IBSAL, Novartis España y el Instituto Europeo de Innovación y Tecnología (EIT Health) de la Unión Europea. Esta mentorización se llevará a cabo entre los meses de agosto y noviembre. El Jurado también seleccionará otras 10 propuestas destacadas, que recibirán un incentivo económico y una mención honorífica.

En su valoración, el Jurado tendrá en cuenta el carácter innovador de las ideas presentadas, el impacto en la asistencia y calidad de vida de los pacientes, y la viabilidad de su implantación o comercialización.

El ‘II Reto de Innovación de IBSAL’ forma parte del programa ‘IBSAL Health HUB with Novartis’ y tiene como fin último apoyar el trabajo de I+D+i de los profesionales del IBSAL, ofreciendo apoyo para desarrollar e implantar las mejores ideas. El concurso, convocado a través de la Unidad de Innovación de IBSAL, se enmarca en la colaboración que mantienen desde el año 2019 el IBSAL y Novartis.

LISTADO PROVISIONAL DE PROPUESTAS ADMITIDAS

Un estudio trata de esclarecer la relación entre el estilo de vida y la microbiota intestinal y oral

La Unidad de Investigación en Atención Primaria de Salamanca (APISAL), perteneciente al Instituto de Investigación Biomédica de Salamanca (IBSAL), coordina un estudio multicéntrico denominado MIVAS en el que se relaciona el estilo de vida -la dieta, la actividad física o el consumo de tabaco y alcohol-, el envejecimiento arterial y la función cognitiva con la microbiota intestinal y oral. Este estudio se realiza en colaboración con el Centro de Investigación del Cáncer (centro mixto CSIC-USAL), donde el equipo de Jesús María Hernández Rivas realiza el análisis genético de las muestras.

La microbiota intestinal y oral, o lo que es lo mismo, el conjunto de bacterias que habitan en nuestro intestino y en nuestra boca, está emergiendo como elemento de estudio de distintas enfermedades cardiovasculares y metabólicas, como la diabetes tipo2, y también de la función cognitiva. Trabajos previos han establecido ciertas interacciones entre la microbiota y estas enfermedades, “pero todavía no está asentada la evidencia, son necesarios estudios más amplios para determinar bien cuáles son esas relaciones”, precisa Luis García Ortiz, coordinador de APISAL.

En este contexto surge en 2020 el Estudio MIVAS I, en el que se enmarca la tesis doctoral de la médico portuguesa Rita Salvado. “En ese primer estudio tratamos de relacionar la microbiota intestinal con la función vascular, y hemos identificado ya una serie de gérmenes que se asocian más a las personas que presentan rigidez arterial”, detalla García Ortiz. La rigidez arterial, estrechamente relacionada con el envejecimiento, es un predictor de la aparición de enfermedad cardiovascular.

Posteriormente se puso en marcha el proyecto MIVAS III, que extendía el estudio a la microbiota salival con la incorporación al equipo de Álex Mira, investigador de la Fundación para el Fomento de la Investigación Sanitaria y Biomédica de la Comunitat Valenciana (FISABIO) y especialista en la materia. Gracias a la financiación de la Gerencia Regional de Salud y del Instituto de Salud Carlos III, se consiguió ampliar la muestra de 200 a 800 individuos, con la participación de sujetos procedentes de centros de Salamanca, Valladolid, Zaragoza, Baleares y para analizar además la variabilidad microbiana en función del lugar de origen. Ahora se está incorporando el grupo de Diabéticos, con el objetivo de alcanzar una muestra final de 1000 sujetos.

El equipo ha publicado en la revista ‘Frontiers in Public Health’ el protocolo de investigación del MIVAS III, en el que se detalla la metodología de la selección de las 1000 de personas de la Península Ibérica con edades comprendidas entre los 45 y los 74 años sin enfermedad cardiovascular, para seguir profundizando en esta línea. Para ello, obtendrán muestras de microbiota intestinal y oral de los participantes, a quienes además realizarán diversas pruebas y aplicarán cuestionarios estándar para conocer su estilo de vida.

Modificar la microbiota para mejorar la salud

El planteamiento de partida es que el estilo de vida -dieta, actividad física, tabaco y alcohol- actúa como modificador de la composición de la microbiota y que comprender esta relación puede facilitar la implementación de estrategias para mejorar la salud de la población mediante la modificación de la microbiota intestinal y oral.

“En el futuro, la idea es utilizar determinados productos alimenticios para mejorar la microbiota hacia perfiles más saludables. También prevemos realizar un seguimiento para ver si en los pacientes que tienen determinados perfiles de microbiota acaban apareciendo más o menos enfermedades. En último término nos gustaría simplificar la metodología, que ahora es compleja, para poder aplicarla en la práctica clínica y que con un análisis de heces por ejemplo se pudiera determinar un mayor o menor riesgo de determinadas enfermedades, en línea con el actual enfoque de medicina personalizada”, detalla el coordinador de APISAL. Esto es posible gracias a las nuevas técnicas genéticas que, en este estudio, se efectúan en el Centro de Investigación del Cáncer.

El equipo se encuentra en estos momentos en fase de reclutamiento de pacientes centrado específicamente en diabéticos. Así, todos aquellos varones y mujeres de 45 a 74 años con diagnóstico de Diabetes Mellitus tipo 2 que quieran formar parte del mismo pueden consultar esta hoja informativa y contactar con la Unidad de Investigación.

Referencia bibliográfica

Lugones-Sánchez, C., Santos-Mínguez, S., Salvado, R., González-Sánchez, S., Tamayo-Morales, O., Hoya-González, A., … & MIVAS III Investigator group. Lifestyles, arterial aging, and its relationship with the intestinal and oral microbiota (MIVAS III Study): A research protocol of a cross-sectional multi-center study. Frontiers in Public Health, 11, 1164453. doi: 10.3389/fpubh.2023.1164453

Noticia en DiCYT: https://www.dicyt.com/noticias/un-estudio-trata-de-esclarecer-la-relacion-entre-el-estilo-de-vida-y-la-microbiota-intestinal-y-oral

Un estudio logra avances para tratar la inflamación del sistema nervioso en enfermedades neurodegenerativas

Un estudio publicado en la revista International Journal of Molecular Sciences demuestra en un modelo de ratón de degeneración neuronal que una molécula reduce la neuroinflamación, el estado inflamatorio exacerbado del sistema nervioso, una característica común de la mayoría de las enfermedades neurodegenerativas. Este trabajo realizado por investigadores que pertenecen al Laboratorio de Plasticidad Neuronal y Neurorreparación del Instituto de Neurociencias de Castilla y León (INCYL) de la Universidad de Salamanca y al Instituto de Investigación Biomédica de Salamanca (IBSAL) supone un avance importante para lograr un futuro tratamiento.

Las enfermedades neurodegenerativas, como el alzhéimer o el párkinson, están caracterizadas por la pérdida de neuronas, pero también por la neuroinflamación, un proceso que involucra a células gliales (principalmente, microglía y astrocitos), células inmunitarias y moléculas inflamatorias. Este proceso inflamatorio es un “arma de doble filo”. Inicialmente es beneficioso y tiene como objetivo limitar el área afectada y resolver la causa que la desencadenó. Sin embargo, si se mantiene de forma crónica y desregulada, el resultado es un daño que contribuye a aumentar el deterioro y la muerte de neuronas. El estudio publicado ahora indica que la administración de la molécula oleiletanolamida tiene efectos positivos para modular estos fenómenos, tal y como demuestran los experimentos en ratones mutantes PCD (del inglés Purkinje Cell Degeneration), caracterizados por la pérdida postnatal temprana y agresiva de las células de Purkinje en el cerebelo, un tipo de neuronas.

“Es un buen modelo, porque muestra dos escenarios distintos de neurodegeneración, en el cerebelo y en el bulbo olfativo”, explica en declaraciones a DiCYT la autora principal del trabajo, Ester Pérez Martín. El deterioro de las neuronas es diferente tanto en el tiempo de comienzo como en la intensidad y agresividad de la degeneración en cada una de estas dos zonas del cerebro, así que “resulta útil para evaluar tratamientos y para analizar qué ocurre en algunas enfermedades que difieren en estos dos aspectos”. Las causas de las enfermedades neurodegenerativas pueden ser variadas y aún desconocidas en algunos casos, pero estos ratones tienen signos comunes a todas ellas, como la muerte neuronal o el aumento del estado inflamatorio.

Además, este modelo animal es específico para la patología degenerativa infantil denominada CONDCA (del inglés Childhood-onset neurodegeneration with cerebellar atrophy o neurodegeneración infantil con atrofia cerebelosa). “Presenta la misma mutación y las mismas alteraciones en el comportamiento, así que ese paralelismo con humanos hace que sea un modelo preclínico especialmente relevante y gane importancia porque el salto a la clínica resulta más próximo”, explica.

Un artículo publicado en 2021 en la revista Neurotherapeutics ya puso sobre la pista a este grupo de investigación, integrado también por Eduardo Weruaga, David Díaz y José Ramón Alonso, entre otros. Aquel estudio demostró que la administración de oleiletanolamida retrasaba la muerte de las células de Purkinje. “Vimos que el tratamiento no solo frenaba la pérdida neuronal, sino que también se restauraban las funciones motoras, cognitivas y sociales que estaban alteradas”, comenta la investigadora. Sin embargo, surgía una nueva cuestión sobre si esta molécula podría ejercer un efecto protector indirecto sobre las neuronas a través de otros mecanismos en el ambiente que las rodea. Al analizar los mecanismos en este nuevo trabajo, los científicos demuestran que los resultados positivos se deben también a su acción contra la inflamación del sistema nervioso y las células gliales, signo común de las enfermedades neurodegenerativas.

En realidad, la neuroinflamación es una respuesta del organismo ante un daño en el sistema nervioso que, inicialmente, tiene efectos positivos. “El incremento del estado inflamatorio es bueno cuando es agudo, es decir, si se produce por un periodo muy corto. Lo que busca es limitar el daño a la zona concreta del cerebro afectada por una infección o una lesión, por ejemplo”, aclara Ester Pérez Martín. Sin embargo, en las enfermedades neurodegenerativas el estado inflamatorio es crónico y está completamente desregulado, provocando un ambiente “neurotóxico” para las neuronas que agrava aún más la neurodegeneración.

En el marco de su tesis doctoral, la investigadora lleva años analizando cómo la molécula que centra este estudio consigue ejercer un efecto neuroprotector y a través de qué mecanismos modula la neuroinflamación y retrasa la muerte neuronal. Como demostraba el modelo, las células de la glía se activan y liberan sustancias proinflamatorias y, además, se produce una infiltración de leucocitos. Sin embargo, el compuesto administrado a los ratones influía en estos mecanismos, reduciéndolos y promoviendo un ambiente neuroprotector para las neuronas.

Muchas ventajas

Como tratamiento, la oleiletanolamida ofrecería muchas ventajas, empezando porque se trata de una molécula que genera el cuerpo humano de manera natural. En condiciones fisiológicas, es un compuesto derivado de ácidos oleicos que se produce en el intestino. Sin embargo, en condiciones patológicas, puede ser producido por células gliales, en particular, por los astrocitos. “En enfermedades que afectan al sistema nervioso se produce un aumento de esta molécula”, comenta la experta.

Otro aspecto positivo es que, incluso administrada de forma oral, llega a la circulación sanguínea y es capaz de alcanzar el sistema nervioso central traspasando la barrera hematoencefálica, un problema que no pueden superar otras terapias. Además, ya hay estudios clínicos en los que se administra este compuesto en humanos. “En Estados Unidos se está usando como tratamiento para la obesidad”, comenta la investigadora, lo que “facilitaría enormemente los pasos” para su hipotética aprobación como tratamiento para las enfermedades neurodegenerativas, ya que ha demostrado no tener efectos secundarios remarcables.

A pesar de todo, a partir de estos resultados, sería clave ajustar dosis y tiempos de administración. Un paso imprescindible para poder continuar con esta línea de investigación será refinar aún más el tratamiento para mantener sus efectos a largo plazo. También será necesario trasladar los experimentos a otros modelos de neurodegeneración y comprobar si obtenemos resultados similares.

Probablemente, esta molécula “no se convertirá en el tratamiento estrella que frene completamente la neurodegeneración, pero puede ser complementario a otras terapias, porque la neuroinflamación está presente en la mayoría de las enfermedades neurodegenerativas”, recuerda. Por eso, otra de las vías que pueden explorar los investigadores es combinar la oleiletanolamida con otras terapias ya existentes o futuras.

Referencia bibliográfica

Ester Pérez-Martín, Laura Pérez-Revuelta, Cristina Barahona-López, David Pérez-Boyero, José R. Alonso, David Díaz y Eduardo Weruaga. ‘Oleoylethanolamide Treatment Modulates Both Neuroinflammation and Microgliosis, and Prevents Massive Leukocyte Infiltration to the Cerebellum in a Mouse Model of Neuronal Degeneration’. International Journal of Molecular Sciences 24(11): 9691. https://doi.org/10.3390/ijms24119691

Noticia en DiCYT: https://www.dicyt.com/noticias/un-estudio-logra-avances-para-tratar-la-inflamacion-del-sistema-nervioso-en-enfermedades-neurodegenerativas

Un ácido graso de la leche materna hace que el corazón de los ratones recién nacidos funcione bien

Un ácido graso en la leche materna es fundamental para la maduración del corazón en ratones recién nacidos, según un artículo publicado en Nature liderado por el Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC) de Madrid en el que han colaborado científicos que pertenecen al Instituto de Biología Funcional y Genómica (IBFG, centro mixto del CSIC y la Universidad de Salamanca) y al Instituto de Investigación Biomédica de Salamanca (IBSAL). Este hallazgo muestra que los factores ambientales afectan el desarrollo de los corazones de los ratones tras el nacimiento, informa la Agencia DiCYT.

El corazón de un mamífero se enfrenta a un importante reto al nacer que requiere diversos cambios y la maduración de las células de este órgano. Los cardiomiocitos, las células contráctiles, necesitan remodelarse para que el corazón pueda latir de manera eficiente durante toda la vida. Para ello pasan de consumir preferentemente glucosa como combustible a ácidos grasos o lípidos, pero los mecanismos que subyacen a este proceso de maduración no se conocen bien. Esta investigación demuestra que, en el caso de los ratones, el ácido gamma-linolénico (GLA) de la leche materna es responsable de esa adaptación metabólica de los corazones tras el nacimiento. Ni los roedores ni los humanos sintetizan esta sustancia, por lo que debe ser ingerida.

En los experimentos, los ratones recién nacidos alimentados con leche de madres que seguían una dieta libre de grasas no podían sobrevivir más de dos días después del nacimiento. Sin embargo, la suplementación de esta leche con GLA restauró su normal supervivencia. Los investigadores también identificaron el receptor X retinoide (RXR) en los cardiomiocitos como el objetivo al que se une el GLA y se activa para iniciar el proceso de maduración metabólica de las células del músculo cardíaco. Aún queda por investigar si el GLA en la leche humana es igualmente esencial para la función cardíaca del recién nacido o la maduración metabólica.

La colaboración de los investigadores de Salamanca “consistió en caracterizar los aspectos metabólicos del ratón modificado genéticamente que suprime la expresión del receptor X retinoide en cardiomiocitos embrionarios”, explica a DiCYT Juan Pedro Bolaños, investigador del IBFG y del IBSAL. “Los análisis que hemos realizado han permitido identificar la importancia del metabolismo de los ácidos grasos en los cardiomiocitos durante la transición perinatal, cuya utilización oxidativa se incrementa gracias al GLA, un componente del calostro, que actúa sobre el RXR. Estas adaptaciones metabólicas son esenciales para el correcto desarrollo del corazón”, añade. En el trabajo ha colaborado muy activamente Daniel Jiménez-Blasco, investigador postdoctoral en el equipo de Bolaños que, además de pertenecer al IBFG y al IBSAL, está adscrito al CIBER (Centro de Investigación Biomédica en Red) de Fragilidad y Envejecimiento Saludable (CIBERFES).

En conclusión, el estudio muestra que el ácido graso GLA, que se encuentra en la leche materna, es la señal clave que asegura la función cardíaca correcta después del nacimiento. GLA activa la proteína celular RXR, que luego dirige los cambios de expresión génica coordinados para garantizar que las mitocondrias de los cardiomiocitos maduren para que puedan producir energía en el entorno extrauterino.

Implicaciones terapéuticas

Los resultados publicados en Nature podrían tener importantes implicaciones terapéuticas para los trastornos cardiovasculares que involucran disfunción mitocondrial y metabólica, así como enfermedades relacionadas con alteraciones en los procesos de desarrollo posnatal, según ha explicado la líder del estudio, Mercedes Ricote, líder del grupo de Señalización de Receptores Nucleares en el CNI.

Los resultados abren el camino a tratamientos para modular la actividad de RXR en cardiomiocitos con fármacos específicos, incluidos algunos que ya cuentan con la aprobación de la FDA (Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos) para tratamientos contra el cáncer. “Nuestro estudio propone a la RXR como una posible diana terapéutica para las cardiopatías neonatales y las enfermedades sistémicas desencadenadas por errores metabólicos”, comenta Ricote.

Además del CNIC y del equipo perteneciente al IBFG y al IBSAL, hay otras entidades españolas implicadas en el hallazgo: Centro Nacional de Biotecnología (CNB-CSIC), Centro de Investigaciones Biológicas Margarita Salas (CIB-CSIC), Universidad Complutense de Madrid (UCM), Universidad de Barcelona (UB), CiberCV y CEMBIO/CEU San Pablo. Asimismo, el trabajo también incluye una colaboración internacional, del Instituto Karolinska (Suecia).

Referencia bibliográfica

Ana Paredes, Raquel Justo-Méndez, Daniel Jiménez-Blasco, Vanessa Núñez, Irene Calero, María Villalba-Orero, Andrea Alegre-Martí, Thierry Fischer, Ana Gradillas, Viviane Aparecida Rodrigues Sant’Anna, Felipe Were, Zhiqiang Huang, Pablo Hernansanz-Agustín, Carmen Contreras, Fernando Martínez, Emilio Camafeita, Jesús Vázquez, Jesús Ruiz-Cabello, Estela Area-Gómez, Fátima Sánchez-Cabo, Eckardt Treuter, Juan Pedro Bolaños, Eva Estébanez-Perpiñá, Francisco Javier Rupérez, Coral Barbas, José Antonio Enríquez & Mercedes Ricote. g-linolenic acid in maternal milk drives cardiac metabolic maturation. Nature 2023: doi.org/10.1038/s41586-023-00000-0

Noticia en DiCYT: https://www.dicyt.com/noticias/un-acido-graso-de-la-leche-materna-hace-que-el-corazon-de-los-ratones-recien-nacidos-funcione-bien

Un estudio revela 49 variantes genéticas que predisponen a sufrir COVID-19 grave

Una investigación internacional publicada en la revista Nature revela 49 variantes genéticas que predisponen a los pacientes a sufrir COVID-19 grave. Este macroestudio genético, además de mejorar la comprensión de la enfermedad, muestra dianas terapéuticas que podrían ayudar a desarrollar nuevos tratamientos. El trabajo está liderado por la Universidad de Edimburgo (Reino Unido) y cuenta con una importante contribución española, ya que han participado una treintena de hospitales y centros de investigación. Entre los colaboradores se encuentran miembros del Instituto de Investigación Biomédica de Salamanca (IBSAL), el Hospital Universitario de Salamanca, la Universidad de Salamanca (USAL) y el Centro de Investigación del Cáncer (centro mixto del CSIC y la USAL), informa la agencia DiCYT.

Desde el comienzo de la pandemia, los médicos comprobaron que la infección provocada por el virus SARS-CoV-2 podía tener consecuencias muy diferentes, desde la ausencia de síntomas a graves daños pulmonares, debidos a una reacción inflamatoria del sistema inmunitario del paciente, que en el peor de los casos llevaban a la muerte. Los factores genéticos pueden explicar gran parte de estas diferencias.

El consorcio GenOMICC, una colaboración mundial para el estudio genético de enfermedades, ya reveló en 2022 las primeras 16 variantes genéticas a través de un estudio de asociación del genoma completo (GWAS), un enfoque de investigación que se emplea para identificar variantes genómicas asociadas estadísticamente con un riesgo de enfermedad o con un rasgo determinado. Aquel trabajo, también publicado en Nature, se amplía ahora con el análisis de más de 24.000 pacientes que enfermaron de forma grave. Sus datos han sido comparados con los de población general y con los de otras personas que habían tenido síntomas leves.

Tras hallar 49 regiones genómicas asociadas al COVID-19 grave, los investigadores combinaron los resultados con datos de expresión génica y proteica para identificar 114 posibles dianas terapéuticas, es decir, moléculas sobre las que podrían actuar los fármacos. El estudio señala genes relacionados con la replicación de los virus, la activación de células inmunitarias como los macrófagos o la inflamación. En concreto, los investigadores consideran que se podrían emplear medicamentos ya conocidos que actuaran para frenar el proceso inflamatorio conocido como “tormenta de citoquinas”, que desencadena las peores consecuencias del COVID-19.

La investigación ha estado liderada por Kenneth Baillie, de la Universidad de Edimburgo. España ha aportado al estudio casi 6.000 pacientes. La coordinación de los distintos centros y hospitales le ha correspondido a Ángel Carracedo, investigador del Instituto de Investigación Sanitaria (IDIS) de Santiago de Compostela, de la Fundación Pública Galega de Medicina Xenómica (Sergas) y del Centro de Investigación Biomédica en Red (CIBER) del Instituto de Salud Carlos III (ISCIII); y a Pablo Lapunzina, del Instituto de Investigación Sanitaria del Hospital La Paz (IdiPAZ) de Madrid.

Por parte de Salamanca, han colaborado varios investigadores que pertenecen al IBSAL, el CIC, el Hospital Universitario, la Universidad de Salamanca o a más de una de estas instituciones: Julia Almeida, Alberto Orfao, Felipe Álvarez Navia, Moncef Belhassen García, Cristina Carbonell, Amparo López Bernús, Miguel Marcos, José Ángel Martín Oterino, Pedro Luis Sánchez y Guillermo Hernández Pérez.

Referencia bibliográfica

Pairo-Castineira, E., Rawlik, K., Bretherick, A.D. et al. GWAS and meta-analysis identifies 49 genetic variants underlying critical COVID-19. Nature (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06034-3

Noticia en DiCYThttps://www.dicyt.com/noticias/un-estudio-revela-49-variantes-geneticas-que-predisponen-a-sufrir-covid-19-grave

Investigadores del IBSAL actualizan el conocimiento sobre neurofibromatosis

Un estudio del Instituto de Investigación Biomédica de Salamanca (IBSAL) recopila el conocimiento actual sobre la neurofibromatosis, una enfermedad rara que afecta al sistema nervioso de pacientes pediátricos. El artículo, publicado en la revista científica Communications Biology, del grupo Nature, sirve para orientar a los médicos en el diagnóstico y el tratamiento, así como de base para futuras investigaciones, y supone un avance para tratar de forma personalizada a los niños y a las niñas que sufren esta patología.

Dentro de las enfermedades raras del sistema nervioso, la neurofibromatosis es una de las más prevalentes en todo el mundo, ya que afecta a una de cada 3.000 personas. Su origen es genético, puesto que está provocada por defectos en el gen NF1, que da lugar a la proteína neurofibromina. Las afecciones pueden ser muy variadas: retraso cognitivo, problemas de habla y aprendizaje, dificultades motoras e incluso distintos tipos de tumores. En este último caso, los más agresivos pueden llegar a producir cáncer y la muerte prematura. Por el momento, no existe un tratamiento, aunque sí hay terapias específicas para alguna de sus consecuencias, como un compuesto aprobado en Estados Unidos recientemente para un tipo de tumor del sistema nervioso periférico de estos pacientes.

No obstante, muchos investigadores de todo el mundo estudian esta enfermedad, así que “hacía falta aunar toda la información que hay hasta la fecha, de manera que un pediatra, por ejemplo, pueda recurrir a los datos actualizados”, explica en declaraciones a DiCYT el Profesor Jesús Lacal, investigador principal del Laboratorio de Genética Funcional de Enfermedades Raras del Área de Genética de la Universidad de Salamanca e investigador del IBSAL. El artículo está firmado también por Juan Báez Flores y Mario Rodríguez Martín, estudiantes de doctorado de la USAL y pertenecientes al IBSAL.

Este laboratorio emergente, trabaja desde 2019 en colaboración con la Unidad de Referencia de Diagnóstico Avanzado en Enfermedades Raras de Castilla y León (DiERCyL), ubicada en el Hospital Universitario de Salamanca. “Ellos realizan el diagnóstico y nosotros, como laboratorio, estudiamos las variantes que se identifican en los pacientes pediátricos con el objetivo de entender por qué las mutaciones que presentan acaban desarrollando distintos tipos de enfermedades”, comenta el profesor. En este caso, “hemos resumido los aspectos clave de la neurofibromina implicados en la enfermedad”. Esta proteína controla gran parte del funcionamiento del sistema nervioso, pero tiene una gran complejidad porque realiza diferentes funciones dependiendo del tejido en el que se encuentre.

Los investigadores del IBSAL han elaborado una tabla que recoge las alteraciones de la proteína y su relación con la neurofibromatosis y distintos tipos de cáncer. De esta forma, si un paciente tiene determinadas mutaciones en sitios específicos de la proteína, los profesionales sanitarios sabrán cuál es su potencial patogénico para el diagnóstico y podrán buscar el tratamiento más efectivo.

Por otro lado, “hemos recopilado todos los inhibidores terapéuticos que se están utilizando en distintos laboratorios”, comenta el Dr. Lacal. Aunque todavía no están disponibles para el tratamiento sirven de orientación, ya que los médicos “pueden tener en cuenta esta información y ver si el principio activo está disponible en otros fármacos ya aprobados”. Además, desde el punto de vista del conocimiento básico y la investigación, con esta recopilación los laboratorios tienen un acceso más directo y fácil a los avances logrados hasta ahora.

Medicina de precisión

El Laboratorio de Genética Funcional de Enfermedades Raras colabora directamente con el Servicio de Pediatría del Hospital Universitario de Salamanca, siendo el responsable de enfermedades raras el Dr. Pablo Prieto. “Estudiamos variantes genéticas de pacientes que padecen esta enfermedad a nivel molecular para entender cuál es el problema que presentan sus células. Así podemos incluir esa información en el sistema, compararla con los datos clínicos y ofrecer una medicina de precisión”, explica el Prof. Jesús Lacal. De esta forma, las investigaciones acaban beneficiando a los pacientes de una forma personalizada.

La DiERCyL realiza el análisis genético a partir de muestras de sangre de los niños y las niñas y, con los resultados, “una vez que sabemos dónde está el defecto en esa molécula, la caracterizamos, analizamos cómo funciona, si deja de interaccionar con unas proteínas o si interacciona más con otras”, comenta el Dr. Lacal. En definitiva, el objetivo es “entender por qué no está funcionando de la manera que debería”. En el caso de la neurofibromatosis estudios en marcha del laboratorio se centran en 10 casos que se consideran representativos y cuyas conclusiones se podrían extrapolar al resto de los pacientes, unos 50 en toda Castilla y León a día de hoy.

Referencia bibliográfica

Báez-Flores, J., Rodríguez-Martín, M. & Lacal, J. The therapeutic potential of neurofibromin signaling pathways and binding partners. Commun Biol 6, 436 (2023). https://doi.org/10.1038/s42003-023-04815-0

Noticia en DiCYThttps://www.dicyt.com/noticias/investigadores-del-ibsal-actualizan-el-conocimiento-sobre-neurofibromatosis

La carga viral de la COVID-19 al ingreso en la UCI determina el pronóstico de los pacientes

Una nueva investigación revela la importancia de la ‘tormenta vírica’ en pacientes críticos con COVID-19. El trabajo está publicado en la prestigiosa revista The Lancet Microbe y se ha llevado a cabo por varios grupos del área de Enfermedades Respiratorias (CIBERES) y del área de Enfermedades Infecciosas (CIBERINFEC) del Centro de Investigación Biomédica en Red (CIBER), consorcio adscrito al Instituto de Salud Carlos III (ISCIII), coordinados por Jesús Bermejo, investigador del Instituto de Investigación Biomédica de Salamanca (IBSAL), el Hospital Universitario Río Hortega de Valladolid y el CIBERES. Los resultados demuestran que la carga viral en sangre al ingreso en la UCI es un factor determinante en el pronóstico de los pacientes críticos con COVID-19.

El estudio pertenece al proyecto CIBERESUCICOVID del Fondo COVID-Instituto de Salud Carlos III y ha permitido observar que cuanta mayor carga de ARN viral en plasma presentaban los pacientes con COVID-19 al ingreso en la UCI, existía un mayor riesgo de mortalidad. Concretamente, se identificó a un grupo de pacientes que presentaban una ‘tormenta vírica’, caracterizada por la liberación masiva de ácido ribonucleico (ARN) y proteínas del SARS-CoV-2 en sangre, y que, a su ingreso en UCI, no habían producido suficientes anticuerpos contra la proteína S del virus, mostrando signos de una mayor respuesta inflamatoria. Este grupo representa un tercio de los 836 pacientes críticos con COVID-19 de una cohorte reclutada durante el primer año de pandemia en 23 UCIs de todo el país. Y estos no solo eran los que presentaban una mayor tasa de mortalidad (la mitad morían en los primeros 90 días desde el ingreso), si no que ellos también tenían complicaciones significativas: el 94 % necesitaron ventilación mecánica invasiva, el 41% sufrieron un fallo renal agudo y el 65% desarrollaron infecciones secundarias.

Por tanto, se demuestra que los pacientes con COVID-19 que no son capaces de controlar el virus son los que tienen peor pronóstico, y que la respuesta inflamatoria en estos pacientes está directamente relacionada con la intensidad de la replicación vírica. Se revela que la clave para prevenir complicaciones de la COVID-19 en pacientes con factores de riesgo radica en el control temprano del virus, un principio fundamental que podría aplicarse no solo a futuras pandemias causadas por virus emergentes, sino también a los virus responsables de epidemias estacionales.

Ahí es donde reside el “principal valor del estudio”, en palabras de Jesús Bermejo. “Nos ayuda a entender mejor cuál es la verdadera causa primaria de la COVID-19 grave, que es la incapacidad de algunos pacientes para controlar el virus, demostrada por el paso de grandes cantidades de material vírico a la sangre. Estos son pacientes que, por su edad avanzada o por la presencia de otras enfermedades como la diabetes, tienen dificultades para producir anticuerpos (e inmunidad celular probablemente) contra el virus», explica el investigador del IBSAL.

Además de Bermejo, han tenido una contribución destacada otros investigadores como Antoni Torres (Hospital Clínic de Barcelona), Ferrán Barbé (Institut de Recerca Biomèdica de Lleida, IRBLleida), Anna Motos (Hospital Clínic) y Salvador Resino (Centro Nacional de Microbiología); junto a Nadia García-Mateo (IBSAL) y David J. Kelvin de la (Dalhousie University de Canadá). De hecho, este proyecto ha supuesto un gran esfuerzo multidisciplinar en el que han colaborado más de 80 médicos intensivistas e investigadores traslacionales de 23 UCIs de toda España, entre los que se encuentran expertos del CIBER de Enfermedades Infecciosas (CIBERINFEC). Para el estudio se han utilizado tecnologías de última generación financiadas por CIBERES y por el ISCIII, como las plataformas de PCR digital QX200 y de cuantificación de biomarcadores SimplePlex.

La vacunación, clave para reducir la ‘tormenta vírica’

Antoni Torres, investigador principal del CIBERES perteneciente al Servicio de Neumología del Hospital Clínic de Barcelona, afirma que los resultados “demuestran la importancia de la vacunación, sobre todo en los pacientes frágiles, así como del tratamiento temprano con antivirales cuando estos pacientes se infectan, con el fin de prevenir que desarrollen esta ‘tormenta vírica’”. No obstante, señala que hay pacientes que, por ser inmunosuprimidos, no responden bien a las vacunas, y que “en ellos tenemos que implementar estrategias activas de tratamiento precoz con antivirales, para evitar esta intensidad de la replicación vírica”.

Por su parte, Ferrán Barbé, director científico del CIBERES perteneciente al Institut de Recerca Biomèdica de Lleida (IRBLleida), añade que también será importante “estudiar qué impacto tiene esta tormenta vírica en las consecuencias a largo plazo de la enfermedad en los pacientes críticos que sobrevivieron al virus».

El estudio CIBERESUCICOVID, liderado por el investigador Antoni Torres, jefe de grupo del CIBER de Enfermedades Respiratorias (CIBERES) del ISCIII en el Hospital Clínico de Barcelona, determina los factores de riesgo y pronóstico de los pacientes infectados por COVID- 19 que ingresan en las Unidades de Cuidados Intensivos (UCI) españolas desde que se inició la pandemia en España hasta que esta finalice.

El estudio es posible gracias a la ayuda que el CIBER recibió del Fondo COVID-19, que fue concedida por el ISCIII para apoyar proyectos de investigación que mejorarán el abordaje clínico del COVID-19. Además, a este trabajo contribuyó también el proyecto CIBERES-UCI-COVID plus, financiado por ISCIII-UNESPA, que pretende identificar los factores moleculares asociados a mal pronóstico y a complicaciones a largo plazo en estos pacientes.

Referencia bibliográfica

Jesús F Bermejo-Martin, Nadia García-Mateo, Anna Motos, Salvador Resino, Luis Tamayo, Pablo Ryan Murua, Elena Bustamante-Munguira, Elena Gallego Curto, Alejandro Úbeda-Iglesias, María del Carmen de la Torre, Ángel Estella, Sandra Campos-Fernández et al. Effect of viral storm in patients admitted to intensive care units with severe COVID-19 in Spain: a multicentre, prospective, cohort study. The Lancet Microbe. 2023 Apr 25. DOI: https://doi.org/10.1016/S2666-5247(23)00041-1

Noticia en DiCYT: https://www.dicyt.com/noticias/una-investigacion-del-ibsal-demuestra-que-la-carga-viral-de-la-covid-19-al-ingreso-en-la-uci-determina-el-pronostico-de-los-pacientes

Noticia en CIBER: https://www.ciberisciii.es/noticias/la-carga-viral-de-la-covid-19-al-ingreso-en-la-uci-determina-el-pronostico-de-los-pacientes

El IBSAL desarrolla un método para predecir la resistencia al tratamiento en pacientes con psicosis

Un artículo publicado recientemente en la revista Nature Mental Health detalla un nuevo método para predecir una futura resistencia al tratamiento de la esquizofrenia en pacientes que experimentan un primer episodio de psicosis. El trabajo, desarrollado a partir del análisis de historias clínicas del Reino Unido, cuenta la participación de Jesús Pérez, profesor de Psiquiatría de la Universidad de Salamanca e investigador del Instituto de Investigación Biomédica de Salamanca (IBSAL), informa la Agencia DiCYT.

La gran novedad del estudio es que presenta un modelo de predicción a partir de datos que se pueden obtener en la práctica clínica habitual. “Hay otras investigaciones sobre las posibilidades de que los pacientes que sufren sus primeros episodios psicóticos desarrollen resistencias al tratamiento en un futuro”, explica Pérez en declaraciones a DiCYT, “pero se basan en neuroimagen o datos genéticos”, por lo que solo se pueden obtener empleando alta tecnología e importantes recursos. En cambio, este nuevo sistema utiliza información personal y datos que se miden habitualmente en los análisis de sangre y que puede manejar cualquier hospital del mundo.

Las claves son el sexo, la edad, la etnia y una serie de marcadores en sangre muy concretos: triglicéridos, linfocitos y fosfatasa alcalina. A su vez, estos valores están relacionados con otros factores determinantes para la resistencia al tratamiento, como ciertos marcadores de inflamación o los niveles de glucosa. Además, el estudio toma como variable de referencia la administración de clozapina, un fármaco que se utiliza, precisamente, en aquellas personas que presentan una resistencia al tratamiento de la esquizofrenia, algo que le ocurre a la cuarta parte de los pacientes. Al analizar los datos de cada persona cuando comienza a tener episodios psicóticos, los investigadores obtienen las claves para predecir si en un futuro presentarán esa resistencia al tratamiento.

¿Qué se puede hacer con esa información? “La idea es adelantar el momento en el que se introduce la clozapina. Es un tratamiento muy útil, pero en pacientes jóvenes se tiende a retrasar su administración. Si conseguimos anticiparlo, evitaríamos un empeoramiento de los pacientes”, explica el experto del IBSAL, que hasta hace poco tiempo ha sido profesor de la Universidad de Cambridge y psiquiatra en el CAMEO (Cambridgeshire and Peterborough Assessing, Managing and Enhancing Outcomes), un servicio de intervención temprana en psicosis.

El estudio se llevó a cabo con los datos de las historias clínicas electrónicas de cientos de pacientes de Cambridge y Birmingham. Sin necesidad de realizar entrevistas ni pruebas adicionales, un sistema informático ha extraído la información de manera anónima, resultados que se validaron con un millar de pacientes de Londres. “No es un modelo perfecto, pero es un comienzo y, si añadimos neuroimagen y genética, podríamos ser más específicos”, comenta el investigador. Por eso, el siguiente paso de esta línea de investigación será incorporar información genética.

Nuevo grupo en el IBSAL

A partir de ahora, en las próximas fases de la investigación participará el nuevo grupo creado por Jesús Pérez en el IBSAL, denominado PRevención e INtervención Temprana en Salud Mental, cuyo acrónimo será PRINT. Esta palabra, que entre otras cosas significa “huella” en inglés, indica que el objetivo de este nuevo equipo es “identificar los predictores de evolución de primeros episodios psicóticos y de resistencia a tratamiento”. En línea con el trabajo que Pérez ha desarrollado hasta ahora en el Reino Unido, este equipo trabajará en el estudio de marcadores y procesos biológicos que puedan estar relacionados con salud mental y sean identificables en sangre, pero también analizará factores cognitivos y epidemiológicos.

Asimismo, se abrirán paso otras novedosas iniciativas relacionadas con la detección de pacientes en la comunidad, sobre todo en edad infantil y juvenil en colegios, institutos o centros de salud. “A veces no son detectados y evolucionan a peor”, advierte. A medida que pasa más tiempo sin que la psicosis sea tratada, el pronóstico será peor, por eso, propone la intervención temprana. “En Salamanca vamos a partir de cero, tenemos que empezar a detectar esta población para su propio beneficio clínico”, apunta.

Por el momento, no es posible detectar psicosis mediante marcadores biológicos en esas fases tempranas. Ni hay un gen de la esquizofrenia ni datos medibles en sangre, pero los expertos no descartan alcanzar ese objetivo a largo plazo, al menos, para determinar qué personas pueden tener cierta propensión a padecer estas enfermedades mentales. Si se logra, podrían “establecer modelos de prevención sin medicalizar, estar alerta de que en un futuro puede haber un problema de salud mental”.

Hasta entonces, la idea es utilizar instrumentos de cribado más sencillos y, en su caso, proceder a una entrevista clínica. Para ello comenzarán a recopilar información en los servicios especializados; después, en Atención Primaria; y finalmente, en centros escolares. Es decir, “queremos ver lo que no se está detectando, empezando por casos ya confirmados, primeros episodios psicóticos, para avanzar a estadios más iniciales y encontrar personas con riesgo de desarrollar un primer episodio psicótico”. El nuevo paradigma supondrá “ir a buscar al paciente para prevenir el episodio o para tratarlo antes de que progrese hacia una fase más grave”.

El nuevo grupo del IBSAL tendrá componentes dedicados tanto a la investigación como a la parte asistencial y sobre todo será multidisciplinar, incluyendo profesionales de la psiquiatría, la neurociencia, la enfermería, los cuidados o la terapia ocupacional. La idea es que todos los profesionales sanitarios relacionados con este campo “tengan la oportunidad de hacer sus preguntas de acuerdo con lo que ven en la práctica clínica habitual”. Además, se introducirá la figura del “investigador paciente”, es decir, “pacientes con experiencia en la patología que pueden aportar muchas ideas sobre lo que estamos haciendo”.

Jesús Pérez, profesor de Psiquiatría de la Universidad de Salamanca e investigador del Instituto de Investigación Biomédica de Salamanca (IBSAL).

Referencia bibliográfica

Osimo, E.F., Perry, B.I., Mallikarjun, P. et al. Predicting treatment resistance from first-episode psychosis using routinely collected clinical information. Nat. Mental Health 1, 25–35 (2023). https://doi.org/10.1038/s44220-022-00001-z

Noticia en DiCYT: https://www.dicyt.com/noticias/el-ibsal-desarrolla-un-metodo-para-predecir-la-resistencia-al-tratamiento-en-pacientes-con-psicosis

Investigadores del IBSAL identifican un gen que provoca una enfermedad rara de la sangre

Investigadores de la Unidad de Trombosis y Hemostasia del Hospital Universitario de Salamanca y del Instituto de Investigación Biomédica de Salamanca (IBSAL) estudian desde hace años los trastornos plaquetarios congénitos y acaban de publicar un nuevo avance en la revista científica ‘Blood’. En esta ocasión, el trabajo ha permitido identificar un nuevo gen que provoca una macrotrombocitopenia sindrómica grave, es decir, un número bajo de plaquetas que, además, son de gran tamaño. Los pacientes que la sufren tienen sangrados graves por la nariz u otras localizaciones y a veces necesitan transfusiones de sangre.
En esta nueva investigación, explican cómo lograron obtener el diagnóstico certero de esta enfermedad rara y congénita, ya que aparece desde el nacimiento, en tres pacientes ya adultos. “Previamente, se les había diagnosticado de otra enfermedad, habían recibido tratamiento con corticosteroides e incluso le habían quitado el bazo a uno de ellos”, comenta el investigador José María Bastida en declaraciones a DiCYT.

Este tipo de errores en el diagnóstico no es infrecuente en el contexto de las enfermedades raras, ya que el escaso número de pacientes y la falta de investigación impide que los médicos tengan todas las claves para interpretar los síntomas de sus pacientes. Por eso es tan importante la otra parte de esta investigación, la identificación de un nuevo gen. “El gen GALE se había descrito en otro tipo de trastornos, pero hasta ahora no se conocía por qué podía afectar a las plaquetas. Además, hemos estudiado que la enzima que se produce en este gen, al tener alteraciones genéticas, no funciona correctamente, lo que provocaría la clínica de nuestros pacientes”, explica el autor.

Asimismo, los investigadores del IBSAL han demostrado que esa enzima sirve para aportar “azúcares” a las proteínas para que puedan funcionar correctamente (lo que se conoce como glicosilación). Finalmente, en modelos de estudio han podido explicar que “esta alteración en la glicosilación de las plaquetas impide que se formen correctamente en la fábrica de la sangre, la médula ósea”, comenta Bastida, “y provoca que se destruyan más rápido, y que no funcionen correctamente”. Todo esto condiciona que los pacientes tengan ese número bajo de plaquetas, así como el riesgo de sangrado. Además, hay que tener en cuenta que la glicosilación interviene en múltiples sistemas y por eso estos pacientes tienen otros problemas neurológicos, cardiacos, hepáticos, u oculares, entre otros.

Tecnología de secuenciación masiva

La clave para haber obtenido estos resultados está en la tecnología. “Desde que incorporamos la secuenciación masiva en nuestra unidad, en 2014, hemos podido incrementar el rendimiento diagnóstico de los pacientes con alteraciones en las plaquetas, que pueden provocar sangrados que van desde leves a mortales, y que también pueden predisponer a otras enfermedades graves como leucemia, problemas respiratorios, renales, infecciones, entre otros, o bien, pueden ser parte de lo que se conoce como síndrome”, señala el especialista.

En este caso analizaron el exoma completo, es decir, todas las regiones codificantes del genoma, que son los exones, estudiando miles de genes candidatos. Tras diferentes filtros complejos bioinformáticos, identificaron este gen como candidato a provocar la patología. No obstante, “al identificar un gen ultra raro, necesitamos estar seguros de que es responsable de un trastorno y en este caso se midió la actividad enzimática de la proteína, así como estudios específicos de plaquetas, que realizamos en nuestro centro, como citometría de flujo, entre otras”. Además, estudiar el mecanismo por el que se alteran las plaquetas requería otra serie de pruebas: “A partir de sangre de pacientes hemos obtenido células que se pueden diferenciar a los precursores de las plaquetas en la médula ósea, que son los megacariocitos, y así conocer qué parte de este complejo proceso se encuentra alterado, que en este caso es la fase final o trombopoyesis”, explica el investigador. En esta última parte, ha sido fundamental el apoyo del grupo de investigación de Alessandra Balduini, en la Universidad de Pavia (Italia).

Este proyecto está incluido dentro de la Sociedad Española de Trombosis y Hemostasia (SETH) en el marco del Grupo Español de Alteraciones Plaquetarias Congénitas (GEPAC), coordinado desde Salamanca y Murcia. En los últimos años, los avances que ha logrado este equipo “están cambiado el paradigma diagnóstico de los pacientes”, afirma Bastida. En este caso, el avance sirve para obtener un mejor tratamiento evitando estrategias erróneas. Además, “conocer nuevos mecanismos de producción de las plaquetas puede servir para identificar potenciales fármacos que puedan revertir dichas alteraciones, algo en lo que ya estamos trabajando”.

Referencia bibliográfica

Marín-Quilez A, Di Buduo CA, Díaz-Ajenjo L, Abbonante V, Vuelta E, Soprano PMM, Miguel-García C, Santos-Mínguez S, Serramito-Gómez I, Ruiz-Sala P, Peñarrubia MJ, Pardal E, Hernández-Rivas JM, González-Porras JR, García-Tuñón I, Benito R, Rivera J, Balduini A, Bastida JM. Novel variants in GALE cause syndromic macrothrombocytopenia by disrupting glycosylation and thrombopoiesis. Blood. 2022 Nov 17:blood.2022016995. doi: 10.1182/blood.2022016995. Epub ahead of print. PMID: 36395340.

Noticia en DiCYT: https://www.dicyt.com/noticias/investigadores-del-ibsal-identifican-un-gen-que-provoca-una-enfermedad-rara-de-la-sangre